課程導(dǎo)入：

毒理學(xué)是公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)中的一門重要的基礎(chǔ)課程。

毒理學(xué)應(yīng)用廣泛，越來越受到重視。

【學(xué)習(xí)目的】

掌握毒理學(xué)的基本概念、原理和方法；

熟悉毒理學(xué)的研究領(lǐng)域、主要內(nèi)容和任務(wù)；

了解毒理學(xué)的過去、現(xiàn)在和未來。

【緒論內(nèi)容】

§第一節(jié) 毒理學(xué)概述

毒物，毒性，毒作用，毒理學(xué)，現(xiàn)代毒理學(xué)；

描述毒理學(xué)，機制毒理學(xué)，管理毒理學(xué)；

毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù)。

§第二節(jié) 毒理學(xué)簡史

古代與中世紀(jì)毒理學(xué)；

啟蒙時代毒理學(xué)；

現(xiàn)代毒理學(xué)。

§第三節(jié) 毒理學(xué)展望

高度綜合與高度分化；

動物試驗與替代試驗；

閾劑量與基準(zhǔn)劑量；

結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系與定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系；

危險度評價與危險度管理；

傳統(tǒng)毒理學(xué)與系統(tǒng)毒理學(xué)。

§英文小結(jié)

【具體內(nèi)容】

第一節(jié) 毒理學(xué)概述

1、毒物、毒性與毒作用

（1）毒物（ poison,toxic substance,toxicant ） 是指較低的劑量進入機體能引起的疾病或危及生命的物質(zhì)。

（2）毒性（ toxicity) 是指化學(xué)物致機體損害的能力。同等劑量下，對機體損害能力越強的化學(xué)物，其毒性越高 ; 相對于同一損害參數(shù)，劑量越小的化學(xué)物，其毒性越大；劑量是化學(xué)物毒性的決定因素。

（3）毒作用（ Toxic Effect) 是化學(xué)物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定量并停留一定時間，與組織大分子相互作用的結(jié)果。毒作用又稱毒效應(yīng)，是化學(xué)物對生物體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良效應(yīng)或損傷（害）效應(yīng)（ Adverse Effect or Adverse Response ）。

2、毒理學(xué)與現(xiàn)代毒理學(xué)

（1）毒理學(xué)（ Toxicology) 是研究外源化學(xué)物(Xenobiotics) 對生物體損害作用及其機制的科學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一門基礎(chǔ)學(xué)科，其發(fā)展與生命科學(xué)同步。

（2）現(xiàn)代毒理學(xué)（ Modern Toxicology ） 是以毒物為工具，在實驗醫(yī)學(xué)和治療學(xué)的基礎(chǔ)上，發(fā)展為研究化學(xué)、物理和生物因素對機體的損害作用、生物學(xué)機制、危險度評價和危險度管理的科學(xué)，主要包括描述毒理學(xué)、機制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)三個研究領(lǐng)域。

3、現(xiàn)代毒理學(xué)的兩個鮮明特征和兩個基本功能

現(xiàn)代毒理學(xué)不僅是一門基礎(chǔ)學(xué)科，也是一門應(yīng)用學(xué)科，

其與醫(yī)學(xué)科學(xué)和生命科學(xué)廣泛聯(lián)系并交叉滲透，與經(jīng)濟

建設(shè)，人民生活和生態(tài)環(huán)境保護密切相關(guān)。

檢測化學(xué)、物理和生物因素產(chǎn)生損害作用的性質(zhì)并評價

在特殊暴露條件下發(fā)生損害作用的可能性，是現(xiàn)代毒理

學(xué)研究的主要內(nèi)容，故其具有危害性鑒定功能和危險度評價功能。

4、毒理學(xué)主要三大研究領(lǐng)域

? 描述毒理學(xué)（ Descriptive toxicology ）

? 機制毒理學(xué)（ Mechanistic toxicology ）

? 管理毒理學(xué)（ Regulatory toxicology ）

5、描述毒理學(xué)（Descriptive toxicology）

通過毒性鑒定（ Toxicity Testing ），為安全性

評價和危險度管理提供信息 , 為化學(xué)物的毒作用機

制研究提供線索。

6、舉例：某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（ LD?? ）

思考：LD??越大，毒性越大還是越小？

LD??的研究提供了重要信息。

講到描述毒理學(xué)時，進行科學(xué)研究時，第一部的工作就是要掌握毒性大小?？梢杂肔D??來進行毒性分界，然后選擇一定的劑量去進行科學(xué)研究，比如體內(nèi)實驗、體外實驗。

7、機制毒理學(xué)（ Mechanistic toxicology ）

主要研究化學(xué)物對生物體產(chǎn)生毒性作用的細胞、生化和分子機制，為建立敏感、特異的預(yù)測試驗，安全性評價與管理、安全性化學(xué)物（或藥物）的設(shè)計與生產(chǎn)以及疾病的診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。

8、機制毒理學(xué)研究成果在應(yīng)用毒理學(xué)（ Applied Toxicology ）

領(lǐng)域的主要用途：

①證實與人類直接相關(guān)的實驗動物中所觀察到的損害作

用；如有機磷農(nóng)藥可抑制乙酰膽堿酯酶活性，根據(jù)此特點，我們可以了解并預(yù)測有機磷農(nóng)藥對嚙齒類動物、對昆蟲是怎樣的作用。

②驗證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實驗動物中的有害效應(yīng)；如人工甜味劑糖精引起動物致癌是有先決條件的：高濃度+在生物體內(nèi)形成結(jié)晶狀的沉淀。而人類每日攝入量不可能達到那么高的含量，也不可能形成結(jié)晶狀的沉淀物，故不可能致癌。

③設(shè)計和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒

和臨床疾病 ；如通過機制毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停”可治療多種炎癥性疾病、艾滋病等。

④進一步加深對生理學(xué)、藥理學(xué)、細胞生物學(xué)、生物化

學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的了解。如河豚毒素。

9、管理毒理學(xué)（ Regulatory toxicology）——最根本的目的

根據(jù)描述和機制毒理學(xué)研究資料進行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品、化妝品、健康相關(guān)產(chǎn)品等進入市場后足夠安全，達到保護人民群眾身心健康的目的。

10、舉例：歷史上特別重大的中毒事件

沉重的教訓(xùn)，需引起重視。

11、全球的環(huán)境狀況與我國正面臨的環(huán)境污染問題

大氣污染嚴重

職業(yè)危害嚴重

水和土壤污染嚴重

12、環(huán)境化學(xué)物

在化學(xué)、物理和生物性有害環(huán)境因素中，環(huán)境化學(xué)物

污染面最廣(約占70%)；具有明顯生殖危害的化學(xué)物超過100種。

13、EEDs 對水生生物、野生 ( 哺乳 ) 動物和人類的生殖危害（及圖片舉例）

（1）環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（ EEDs ）不僅影響水生生物和野生 ( 哺乳 ) 動物的生殖內(nèi)分泌功能（魚類、鳥類和爬行類動物生育力下降、胚胎死亡、畸形增加、激素水

平異常等）。

（2）EEDs 還可通過職業(yè)性和生活性接觸，導(dǎo)致人類生殖（育）危害（不孕不育、自然流產(chǎn)、出生缺陷等）、發(fā)育異常（隱睪癥、尿道下裂、性分化異常等）

和惡性腫瘤（乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌等）。

14、毒理學(xué)研究方法

（1）整體動物試驗：

①一般毒性試驗：急性，亞急性，亞慢性，慢性，皮膚和眼刺激性，致敏性等。

②特殊毒性試驗：致突變，致畸，致癌，發(fā)育與生殖毒性等。

（2）體外試驗：

①離體器官：心、肝、肺、腎、腦等；

②細胞：原代細胞、細胞株、細胞系等；

③細胞器：線粒體、微粒體、胞核等。

（3）人體觀察：

①臨床毒理學(xué)研究：中毒事故的處理或治療；

②志愿者研究：低濃度、短時間、可逆性。

（4）流行病學(xué)研究：

①描述流行病學(xué)研究：提出病因假說；

②分析流行病學(xué)研究：驗證病因假說，明確因果關(guān)系。

15、毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù)

科學(xué)（ Science ）是毒理學(xué)研究中觀測和收集資料，以獲得事實和論據(jù)。

藝術(shù)（ Art ）是指應(yīng)用上述資料外推 (Extrapolation) 并形成假說 (Hypothesis) ，以預(yù)測并解釋人群和動物種群的暴露結(jié)局以及對生態(tài)環(huán)境的影響。

毒理學(xué)科學(xué)中的理論 (Theory) 要比假說肯定，而假說又依次比推測 (Speculation) 、觀點 (Opinion) 和猜測 (Conjecture) 肯定。

第二節(jié)毒理學(xué)簡史1

一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué) (Toxicology of Antiquity and the Middle Ages)

毒理學(xué)可能與人類歷史一樣悠久，萌芽 5000 年前，它最早起源 于對毒物和中毒的研究。

（1）我國古代醫(yī)學(xué)文獻，如：

①2735B.C. 神農(nóng) 40 卷的“本草”；

②2650B.C. 的黃帝《內(nèi)經(jīng)》；

③1590 年李時珍《本草綱目》；

④1247 年宋代宋慈《洗冤集錄》等。

（2）古埃及、印度、希臘、羅馬和阿拉伯等國家的有關(guān)文獻中，都有關(guān)于植物、動物和礦物毒物及其解毒劑的記載。

二、啟蒙時代毒理學(xué)（ Enlightenment Toxicology)

1、文藝復(fù)興 Paracelsus （ 1493-1541 ）一生闡述了許多革命性觀點，成為現(xiàn)代毒理學(xué)、藥理學(xué)和治療學(xué)中的重要組成部分。

①他的著名格言是： All substances are poison

s; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy. （所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種物質(zhì)是毒物還是藥物。）

②他提出， The four pillars upon which medicine should be based: philosophy; astronomy; chemistry; and virtue.（醫(yī)學(xué)的四大支柱是：哲學(xué)、天文學(xué)、化學(xué)和美德。）

2、工業(yè)革命的快速發(fā)展導(dǎo)致許多職業(yè)病發(fā)生率的升高。

1775 年英國著名職業(yè)醫(yī)學(xué) / 毒理學(xué)家和矯形外科醫(yī)師 Pott（ 1714-1788 ）發(fā)現(xiàn)：the role of soot in scrotal cancer among chimney sweeps（煤煙在陰囊癌和煙囪清潔工中的作用）. It’s the first reported example of polyaromatic hydrocarbon carcinogenicity.（這是多環(huán)芳烴致癌作用的首例報道。）

3、19 世紀(jì)掀起了工業(yè)和政治革命的浪潮。 Magendie(1783-1855) 、 Orfila(1787-1853) 和 Bernard(1813-1878) 等真正開始了實驗毒理學(xué)的創(chuàng)

新性研究工作，為藥理學(xué)、實驗治療學(xué)和職業(yè)毒理學(xué)奠定了基礎(chǔ)：

①Orfila–Forensic Toxicology（法醫(yī)毒理學(xué)）;

②Magendie-Mechamisms of action of emetine, strychnine, and “arrow poisons”（依米丁、士的寧和箭毒的作用機制）.

③Bernard-Mechamisms of action of arrow poisons and carbon monoxide（箭毒和一氧化碳的作用機制）.

④Blake(1815-1893)-Chemical structure/biological activity relationship（化學(xué)構(gòu)效關(guān)系）.

⑤Schmiedeberg(1838-1921)-the synthesis of hippuric acid in the liver and the detoxification mechanisms of the liver in several animal species（肝臟中馬尿酸的合成及幾種動物肝臟的解毒機制）.

⑥Lewin(1850-1929)-the chronic toxicity of narcotics and other alkaloids（麻醉劑和其他生物堿的慢性毒性【七版課本寫的是：“Lewin主要研究了尼古丁和其他生物堿的慢性毒性”】）.

4、上述研究充分體現(xiàn)了毒理學(xué)和藥理學(xué)的相互聯(lián)系，為現(xiàn)代毒理學(xué)和藥理學(xué)“三個時相”的發(fā)展奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

三、現(xiàn)代毒理學(xué)（Modern Toxicology）

20世紀(jì)初葉是現(xiàn)代毒理學(xué)開始發(fā)展的標(biāo)志。

①20世紀(jì)20年代，美國科學(xué)家開始了早期神經(jīng)毒理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)磷酸三甲苯酯（TOCP）、甲醇和鉛都是神經(jīng)毒物。

②30年代，1937年引起急性腎衰竭和死亡的“磺胺事件”，成為二戰(zhàn)期間的第一個重要事件。?

③40年代，機制毒理學(xué)研究促進了多種解毒劑的研制：用二巰基丙醇（BAL）治療砷化物中毒；用硝酸鹽和硫代硫酸鹽治療氰化物中毒；用解磷定（2-PAM）治療有機磷農(nóng)藥中毒。對有機磷膽堿酯酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)被認為是二戰(zhàn)期間第二個重要事件。

④50年代，出版了《Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics》（食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評價），in 1955；首次提出SF和ADI（Acceptable Daily Intake）。?

⑤60年代，震驚世界的“反應(yīng) 停事件”和《寂靜的春天》的出版，極大地推動了毒理學(xué)科學(xué)的發(fā)展。

⑥70-90年代，涉及毒理學(xué)的相關(guān)法規(guī)、雜志、專著和新的協(xié)會呈指數(shù)擴展。

第三節(jié) 毒理學(xué)展望

一、高度綜合→高度分化

1、按研究領(lǐng)域分：食品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、分析/法醫(yī)毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、職業(yè)毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、管理毒理學(xué)。

2、按毒物性質(zhì)分：農(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒理學(xué)、有機溶劑毒理學(xué)、放射毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、植物毒理學(xué)。

3、按機制研究分：分子毒理學(xué)、細胞毒理學(xué)、受體毒理學(xué)/膜毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、生化毒理學(xué)。

4、按靶器官分：血液毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、呼吸毒理學(xué)、肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、心血管毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)。

現(xiàn)代毒理學(xué)研究方向與奮斗目標(biāo)——激勵學(xué)生為之奮斗（好老師的體現(xiàn)）

1、環(huán)境毒理學(xué)：

①EEDs/HAAs與人類生殖健康

②環(huán)境-基因交互作用與惡性腫瘤

③環(huán)境危險因素與DNA損傷

2、藥物毒理學(xué)：

①醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的神經(jīng)毒性機理與危害控制

②創(chuàng)新藥研究與安全性評價

③避孕藥不良反應(yīng)檢測與風(fēng)險評估

3、食品毒理學(xué)：

①中國居民膳食結(jié)構(gòu)與安全性

②食源性毒素的形成、遷移與監(jiān)測

③食物所致健康危害機理與控制政策

4、分析毒理學(xué)：

①突發(fā)性化學(xué)物中毒事件的快速診斷方法與技術(shù)

②重要環(huán)境污染物的代謝過程與機制

③毒物基因組學(xué)

④毒物生物信息學(xué)

二、動物試驗→替代試驗——（尊重生命）

替代法又稱“3R”法: 優(yōu)化(Refinement)試驗方法和技術(shù)， 減少(Reduction)受試動物的數(shù)量和痛苦，和取代(Replacement)整體動物試驗的方法。

替代法包括人和哺乳動物組織細胞培養(yǎng)、細菌培養(yǎng)、特定動物器官、轉(zhuǎn)基因動物、非生物人工系統(tǒng)或計算機分析程序等。

增加責(zé)任（responsibility）——不僅對人，還要對動物，都要負責(zé)。

三、閾劑量→基準(zhǔn)劑量

1、觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL)

2、未觀察到損害作用的劑量（NOAEL)

LOAEL 和NOAEL是計算參考劑量（RfDs)或參考濃度（RfCs）和確定安全系數(shù)（SF）時的關(guān)鍵參數(shù)。

3、基準(zhǔn)劑量（BMDs）是指可使外源化學(xué)物損害效應(yīng)的發(fā)生率稍有升高的劑量的95%可信限下限值，該發(fā)生率可人為確定，通常選擇1%（ED1)、5%（ED5)或10%（ED10）。

此時計算RfDs=BMDx/UF*MF

UF：不確定系數(shù)（Uncertainty factor）；?

MF：修正系數(shù)（Modifying factor)。

4、劑量－反應(yīng)關(guān)系是表示外源化學(xué)物的劑量變化與個體發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系或與群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率高低之間的關(guān)系，是外源化學(xué)物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的重要證據(jù)。（個體——效應(yīng)；群體——反應(yīng)）

劑量－反應(yīng)曲線主要有：直線；拋物線；U形曲線；S形曲線。（科學(xué)研究要有科學(xué)的態(tài)度）

5、U形曲線：某些化學(xué)物低劑量時對機體有益，而高劑量時則有害。如長期大量飲酒可使食管癌、肝癌和肝硬化的發(fā)生率明顯增加，但適量飲酒則可減少冠心病和中風(fēng)的發(fā)生率；某些維生素（如維生素A）和必需微量元素（如鉻、硒、鈷），缺乏時會引起疾病，高劑量時會導(dǎo)致中毒甚至癌變。

6、毒物興奮效應(yīng)（Hormesis） ：也是一種U形劑量－反應(yīng)曲線 ，即低劑量時表現(xiàn)為一定的興奮效應(yīng)，高劑量時呈現(xiàn)抑制作用。

四、結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系→定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

1、結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(SARs) 即根據(jù)化學(xué)物的結(jié)構(gòu)、理化特性和某些生物學(xué)活性來初步預(yù)測其潛在危害性或致癌性。

美國職業(yè)安全與衛(wèi)生管理司(OSHA)對14個職業(yè)性致癌物進行了分析，發(fā)現(xiàn)8個屬于芳香胺類化學(xué)物，并以N-亞硝基或芳香胺基團、氨基偶氮染料或菲核結(jié)構(gòu)等作為評價潛在致癌物的基礎(chǔ)構(gòu)型。

2、定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系(QSARs) 即在藥效基團圖譜和3D搜索與分子設(shè)計的基礎(chǔ)上，應(yīng)用3維分子模型方法設(shè)計出在空間構(gòu)型上與目的受體相對應(yīng)的配體（新藥）。

QSARs法克服了SARs法不能用于評價伴有丙戊酸、視黃酸、乙二醇醚等相關(guān)結(jié)構(gòu)的化學(xué)物危險度的缺點，包括了多個毒性終點以及致突變、致癌和致畸作用。

五、危險度評價→危險度管理

1976年美國FDA首先推薦了危險度評價系統(tǒng)，1983年美國NRC提出了危險度評價程序，四個步驟：

①危害性認定

②劑量－反應(yīng)關(guān)系評價

③接觸評定

④危險度特征分析

以上四個步驟要掌握??！

危險度評價過程中需注意的幾個問題：

①動物實驗資料外推到人時，要關(guān)注有無閾值、高劑量向低劑量外推、小樣本向大樣本外推、內(nèi)劑量與外劑量(接觸劑量)不平行等問題。為降低或控制外推數(shù)據(jù)的不確定性，可考慮計算BMD，采用以生理學(xué)為基礎(chǔ)的毒物動力學(xué)模型(PBTK)和以生物學(xué)為基礎(chǔ)的劑量－反應(yīng)模型(BBDR)來分別加以校正。

②通過加強人體毒理學(xué)研究，構(gòu)建人群接觸、效應(yīng)和易感生物標(biāo)志物信息數(shù)據(jù)庫，可直接降低以動物實驗數(shù)據(jù)外推到人的不確定性。

③根據(jù)對整體動物試驗、體外試驗與人體組織細胞的體外反應(yīng)試驗的比較分析結(jié)果，然后再平行地將動物實驗數(shù)據(jù)外推到人－平行程序法，也可降低外推的不確定性。

④嚴格執(zhí)行良好實驗室規(guī)范(GLP)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，也可有效控制動物實驗數(shù)據(jù)外推到人的不確定性。

三種標(biāo)志物需要熟練掌握

1、接觸(暴露)生物標(biāo)志物是反應(yīng)機體生物材料中外源化學(xué)物（如EEDs)或其代謝物或外源化學(xué)物與某些靶器官或靶分子相互作用產(chǎn)物含量的指標(biāo)。包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量兩大類指標(biāo)（如化學(xué)物原型、代謝物、Hb加合物、DNA加合物等）?？捎糜诮⑸镩撓拗祷蛟u價接觸水平。

2、效應(yīng)生物標(biāo)志物是反映機體中可測出的生理、生化、行為或其它改變的指標(biāo)。分為早期生物學(xué)效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和/或功能改變及疾病三類標(biāo)志物。

3、易感生物標(biāo)志物是反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源化學(xué)物產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)，例如毒物代謝酶和靶分子的基因多態(tài)性、遺傳易感性生物學(xué)標(biāo)志，可用于篩檢易感人群，保護高危人群。

六、傳統(tǒng)毒理學(xué)→系統(tǒng)毒理學(xué)

系統(tǒng)毒理學(xué)(NCT)是將毒物基因組學(xué)、傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合形成的一個新體系，即以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)等為技術(shù)平臺，在細胞、組織、器官和生物整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用，并通過計算生物學(xué)定量描述和預(yù)測生物功能、表型和行為等。

毒物基因組學(xué)（或翻譯為毒理基因組學(xué)）是一門將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)等和傳統(tǒng)毒理學(xué)結(jié)合，以辯明化學(xué)物作用模式和環(huán)境-基因交互作用潛在意義的科學(xué)。

書目推薦：

Introduction To Toxicology

Toxicology has been defined as the study of the adverse affects of chemicals (or xenobiotics) on living organisms.（毒理學(xué)的傳統(tǒng)定義是研究外源化學(xué)物對生物體損害作用的學(xué)科。）

課程導(dǎo)入：回顧上次課內(nèi)容。

【學(xué)習(xí)目的】

掌握毒理學(xué)基本概念；

熟悉毒理學(xué)研究方法、量劑-反應(yīng)關(guān)系、生物應(yīng)標(biāo)志在毒理學(xué)研究中的重要意義；

了解構(gòu)-效關(guān)系與定量-構(gòu)效關(guān)系、毒性參數(shù)與安全限值。

【第二章內(nèi)容】

第一節(jié) 毒物與毒效應(yīng)

第二節(jié) 劑量與劑量-反關(guān)系應(yīng)

第三節(jié) 構(gòu)-效關(guān)系與定量-構(gòu)效關(guān)系

第四節(jié) 時間-反應(yīng)關(guān)系

第五節(jié) 選擇性毒性、靶器官和高危險人群

第六節(jié) 生物志標(biāo)物

第七節(jié) 毒理學(xué)研究方法

第八節(jié) 毒性參數(shù)與安全限值

【小結(jié)】A brief summary of the basic concepts of toxicology?

第一節(jié) 毒物與毒效應(yīng)

毒物是指較低的劑量下可對生物體產(chǎn)生損害作用（有害效應(yīng)）的物質(zhì)。

毒物大致可分為：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分、日用品中有害成分、農(nóng)用化學(xué)物、生物毒素、醫(yī)用藥物、軍事毒物、放射性核素等外源性毒物；含氮（氧）自由基、同型半胱氨酸等內(nèi)源性毒物。

毒性是指物質(zhì)對生物體損害作用的能力。

同等劑量下，對生物體損害能力越強的化學(xué)物，其毒性越高；相對于同一損害參數(shù)，劑量越小的化學(xué)物，其毒性越大；劑量是化學(xué)物毒性的決定因素。

中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。?

All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.——Paracelsus (AD 1493-1541)

損害作用是指影響生物體行的為生物化學(xué)改變、功能紊亂或病理損害，或者降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。具體表現(xiàn)為：

機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育程度受到影響，壽命可能縮短；

機體功能容量下降；

機體維持穩(wěn)態(tài)能力降低；

機體對其它環(huán)境因素不利影響的易感性增高。

非損害作用所致機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時的和可逆的，應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)。具體表現(xiàn)為：

不造成機體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變；

不降低機體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰Γ?/p>

不影響機體功能容量的各項指標(biāo)改變；

不引起機體對其它環(huán)境有害因素的易感性增高。

人類的大部分疾病都是環(huán)境與機體交互作用的結(jié)果

毒效應(yīng)是有毒物質(zhì)本身或其代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定量并停留一定時間，與組織大分子相互作用的結(jié)果，是對生物體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良效應(yīng)或有害效應(yīng)，通常稱為損害作用。

損害作用的類型（毒作用分類）主要包括 :

速發(fā)性 / 遲發(fā)性作用

局部 / 全身作用

可逆 / 不可逆作用

超敏反應(yīng)

特異質(zhì)反應(yīng)

毒效應(yīng)譜是指機體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機體多種變化。

化學(xué)物聯(lián)合作用——非常重要

相加作用：兩種化學(xué)物的聯(lián)合效應(yīng)等于每種化學(xué)物單獨效應(yīng)的總和（如 1+2=3 ）

協(xié)同作用：兩種化學(xué)物的聯(lián)合效應(yīng)遠大于每種化學(xué)物各自單獨效應(yīng)的總和（如 3+3=30 ）

增強作用：一種化學(xué)物本身對某個器官或系統(tǒng)無毒作用，但當(dāng)其與另一種化學(xué)物同時給予時，可使另一種化學(xué)物的毒性加強（如 0+3=10 ）

拮抗作用：兩種化學(xué)物同時給予時，其毒作用彼此相互干擾，或者其中一種化學(xué)物抵消另一種化學(xué)物的毒作用，從而使兩者的聯(lián)合效應(yīng)低于各自單獨效應(yīng)的總和（如4+6=8 ； 4+ （ -4 ） =0 ； 4+0=1 ）

第二節(jié) 劑量和劑量 - 反應(yīng)關(guān)系

劑量是決定外源化學(xué)物對生物體損害作用的關(guān)鍵因素，主要包括暴露劑量、內(nèi)劑量和靶器官劑量。

暴露劑量：指個體或人群暴露物質(zhì)的量。在實驗情況下，動物的暴露劑量被稱為給予劑量 。暴露劑量單位常以 mg/kg 、 mg/m3 或mg/L 表示。

內(nèi)劑量：經(jīng)吸收到機體血流的外源化學(xué)物的量，又稱為吸收劑量。

靶器官劑量：指發(fā)生損害作用部位（細胞或組織）的外源化學(xué)物的量，可更好地反映劑量 - 效應(yīng)之間的關(guān)系，也稱為到達劑量和生物有效劑量，后者是前者的一部分。

效應(yīng)是量反應(yīng)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后造成的個體、器官或組織的生物學(xué)改變。

其變化的程度用計量單位表示，如有機磷農(nóng)藥可使血液中膽堿酯酶活力降低， CCl4 可致血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力升高。

反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)，是指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比例，一般以百分率表示，如某疾病的發(fā)生率、死亡率等。

劑量 - 效應(yīng)關(guān)系：指外源化學(xué)物暴露劑量的變化與個體發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。

劑量 - 反應(yīng)關(guān)系：指外源化學(xué)物暴露劑量的變化與群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率高低之間的關(guān)系，是外源化學(xué)物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的重要證據(jù)。

劑量 - 效應(yīng)關(guān)系（量反應(yīng)） / 劑量 - 反應(yīng)關(guān)系（質(zhì)反應(yīng)）曲線基本類型

Ｓ形曲線 ( 圖 B線 )

直線形 ( 圖 C 線 )

拋物線形 ( 圖 A線 )

劑量 - 反應(yīng)關(guān)系曲線中以 S 形曲線最常見。Ｓ形曲線分為對稱或非對稱兩種；曲線的中間部分，即反應(yīng)率 50% 左右斜率最大，劑量略有變動，反應(yīng)即有較大增減。

?

將劑量 - 反應(yīng)關(guān)系曲線轉(zhuǎn)換為直線

為通過數(shù)學(xué)方法更準(zhǔn)確地計算 LD50 等重要的毒理學(xué)參數(shù)并得出曲線斜率，有必要將劑量 - 反應(yīng)關(guān)系曲線轉(zhuǎn)換為直線。

對稱 S 形曲線轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標(biāo)、劑量為橫坐標(biāo)，即可變成直線。

非對稱 S 形曲線轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標(biāo)、劑量變?yōu)閷?shù)劑量作橫坐標(biāo)，即可變成直線。

毒物興奮效應(yīng)是一種U 形劑量－反應(yīng)關(guān)系曲線，即低劑量條件下表現(xiàn)為一定的刺激（興奮）反應(yīng)，而高劑量條件下則呈現(xiàn)抑制作用。

U 形曲線：某些化學(xué)物低劑量時對機體有益，而高劑量時則有害。如長期大量飲酒可使食管癌、肝癌和肝硬化的發(fā)生率明顯增加，但適量飲酒則可減少冠心病和中風(fēng)的發(fā)生率；某些維生素（如 VitA ）和必需微量元素（如鉻、硒、鈷），缺乏時會引起疾病，高劑量時會導(dǎo)致中毒甚至癌變。

?

毒理學(xué)先研究劑量-反應(yīng)關(guān)系，再選擇一個特定的劑量，研究時間-反應(yīng)關(guān)系。

臨床——靶向治療有針對性，與選擇性毒性有關(guān)

注意半數(shù)耐受限量TLm的寫法，這里是正確的。

英語小結(jié)及課堂答疑

課程導(dǎo)入：復(fù)習(xí)上節(jié)課內(nèi)容

先講呼吸道吸收后講胃腸道吸收

血/氣分配系數(shù)越大，造成中毒的可能性越大。

接觸二氧化硫（水溶性）與氮氧化物（脂溶性）舉例

只有經(jīng)過胃腸道的外源化學(xué)物才存在首過作用

蓄積分為物質(zhì)蓄積（量的增加）和功能蓄積（毒物對靶組織、靶器官毒作用的逐步的積累）

課程導(dǎo)入：復(fù)習(xí)

第一節(jié) 外源化學(xué)物的增毒與終毒物的形成

4、

5、

第二節(jié)終毒物與靶分子的反應(yīng)

反應(yīng)類型是重點。

第三節(jié)細胞功能障礙與毒性

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?