髓系細(xì)胞包括單核/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、髓源抑制細(xì)胞等細(xì)胞類群，是腫瘤微環(huán)境的重要組分。這些固有免疫細(xì)胞是機(jī)體清除突變細(xì)胞的第一道防線，并在調(diào)控特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答的起始和維持、腫瘤進(jìn)展與治療應(yīng)答等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

髓系細(xì)胞具有很強(qiáng)的異質(zhì)性和可塑性，但如何全面評估組織中的髓系免疫反應(yīng)仍是我們面臨的挑戰(zhàn)。中山大學(xué)翁于藍(lán)等人近期對肝癌中主要的髓系細(xì)胞標(biāo)記進(jìn)行篩查，并構(gòu)建出“髓系反應(yīng)評分”系統(tǒng)。通過“髓系反應(yīng)評分”反映組織免疫微環(huán)境內(nèi)涵(Immunecontexture)的個體差異、提示臨床預(yù)后并指征不同治療方案應(yīng)答(JCI，2020)。然而，髓系細(xì)胞在腫瘤組織微環(huán)境中的異質(zhì)性不僅僅存在顯著的個體間差異(“千人千面”)，即使是在同一腫瘤組織中，不同區(qū)域的微環(huán)境組成和功能特性也不盡相同(“一人千面”)，但我們對這種“空間異質(zhì)性”的了解還處于初級階段。

在該研究中，研究人員對多種髓系細(xì)胞在肝癌組織中聚集或分散的空間分布特征，進(jìn)行鑒定和統(tǒng)計(jì)。發(fā)現(xiàn)髓系細(xì)胞的空間分布特征與其浸潤數(shù)量沒有直接的相關(guān)性，且普遍具有更強(qiáng)的臨床預(yù)后相關(guān)性。其中，肝癌組織中出現(xiàn)緊密聚集的巨噬細(xì)胞(CD68標(biāo)記)可提示較高的術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。更重要的是，通過基因集富集分析、多重免疫組織化學(xué)染色并結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯?，研究發(fā)現(xiàn)緊密聚集的巨噬細(xì)胞普遍呈現(xiàn)M2表型與功能，并高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1；而分散分布的巨噬細(xì)胞則更傾向于M1分化。與之相一致的是，TCGA數(shù)據(jù)分析顯示，巨噬細(xì)胞聚集的肝癌組織中，CD8+T細(xì)胞呈現(xiàn)較低的細(xì)胞毒活性，同時(shí)富集髓系抑制細(xì)胞相關(guān)基因，且對免疫治療敏感的“l(fā)mmuneclass”組織亞型比例更高。

這些結(jié)果共同提示：巨噬細(xì)胞在肝癌組織微環(huán)境中的空間分布特征(聚集型或分散型)與巨噬細(xì)胞的表型、功能以及其對肝癌微環(huán)境的調(diào)控作用有著密切聯(lián)系。因此，探究腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞的空間分布特征并明確其具體機(jī)制，有望為以“重塑腫瘤免疫微環(huán)境”的治療提供新的策略和思路。