? ? ?神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain, NP）是臨床鎮(zhèn)痛的難點(diǎn)，目前藥物治療效果不佳。研究顯示細(xì)胞色素P450（CYP450）超家族成員參與多種麻醉藥物代謝。我們用基因芯片檢測(cè)出小鼠脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的NP模型脊髓中CYP450超家族成員CYP26A1表達(dá)顯著增加。CYP26A1特異性分解代謝視黃酸（RA），CYP450成員在調(diào)節(jié)NP中的作用研究鮮有報(bào)道。本項(xiàng)目擬采用行為學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、HPLC（高效液相色譜法）等方法，研究CYP26A1代謝RA在NP模型中的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制：1）NP模型中脊髓CYP26A1在基因水平和蛋白水平表達(dá)的時(shí)空分布；2）CYP26A1在NP模型中的作用；3）CYP26A1的代謝底物RA在NP模型中的含量變化和作用；4）調(diào)控CYP26A1表達(dá)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。本項(xiàng)目將揭示CYP450超家族成員代謝其底物參與調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛的新機(jī)制，為開發(fā)新的鎮(zhèn)痛藥提供思路。

? ?神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic Pain, NP）在臨床上缺乏有效鎮(zhèn)痛藥，有待發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。本項(xiàng)目研究的CYP26A1是細(xì)胞色素P450 （cytochrome P450，CYP450）超家族，CYP26家族，CYP26A亞家族成員，是特異性代謝視黃酸（RA）的氧化酶，其在神經(jīng)病性疼痛中的作用未見研究報(bào)道。我們通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序檢測(cè)出小鼠脊神經(jīng)結(jié)扎（SNL）誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型脊髓中CYP26A1表達(dá)增加，進(jìn)一步檢測(cè)脊髓CYP26A1在基因水平和蛋白水平表達(dá)的時(shí)空分布，結(jié)果顯示，CYP26A1 mRNA在SNL后第3天無變化，在SNL后第7天顯著增加，并且持續(xù)升高到模型后第14天，CYP26A1可能在神經(jīng)病理性疼痛維持階段起作用。CYP26A1蛋白水平在SNL7天也明顯增加。免疫熒光和原位雜交結(jié)果顯示，脊髓CYP26A1主要表達(dá)于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。神經(jīng)病理性疼痛模型7天，脊髓CYP26A1表達(dá)增加，相應(yīng)的利用高效液相色譜法檢測(cè)到脊髓視黃酸（RA）含量明顯降低。通過藥理學(xué)、行為學(xué)方法檢測(cè)CYP26A1在神經(jīng)病理性疼痛中的作用，結(jié)果顯示，CYP26A1 siRNA 抑制CYP26A1 表達(dá)能夠緩解SNL誘導(dǎo)的機(jī)械性觸誘發(fā)痛。Talarozole（他拉羅唑）抑制CYP26A1代謝RA能夠緩解SNL誘導(dǎo)的機(jī)械性觸誘發(fā)痛。機(jī)制上，Talarozole（他拉羅唑）抑制CYP26A1代謝視黃酸（RA）能夠減輕 SNL 誘導(dǎo)的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞激活和p38 MAPK 激活，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明CYP26A1代謝底物視黃酸（RA）能夠抑制LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中p38 MAPK 激活。本研究表明CYP26A1代謝其底物視黃酸在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用，代謝抑制劑Talarozole（他拉羅唑）緩解神經(jīng)病理性疼痛的效果在制備神經(jīng)病理性疼痛治療藥物領(lǐng)域具有潛在的開發(fā)價(jià)值。

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